你所不知道的培美曲塞~

病例

患者女，轉(zhuǎn)移性肺腺癌2月余，使用“培美曲塞+順鉑”化療2周期，療效評(píng)估肺癌部分緩解。每次化療前，常規(guī)給予葉酸、維生素B預(yù)處理。

化療后患者出現(xiàn)1級(jí)口腔黏膜炎，2級(jí)白細(xì)胞降低（WBC 2.5×10/L）及腎損傷[血清肌酐（Scr）68μmol/L升至100μmol/L，肌酐清除率47ml/min]。

考慮與順鉑的腎毒性相關(guān)，故第3周期化療停用順鉑，僅給予培美曲塞單藥化療。

化療后第10天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.6℃，血常規(guī)WBC1.1×10/L，中性粒細(xì)胞0.54×10/L，血小板（PLT）63×10/L。以粒缺發(fā)熱再次入院，給予美羅培南（q8h）抗感染，粒細(xì)胞集落刺激因子（qd）升白。

入院第4天，WBC 0.33×10/L，中性粒細(xì)胞0.18×10/L，PLT 7×10/L，紅細(xì)胞（RBC）1.26×10/L，給予輸注血小板、紅細(xì)胞；入院第5天，血象繼續(xù)降低，診斷為培美曲塞所致重度抑制，立即在原有治療基礎(chǔ)上加用亞葉酸鈣解救治療：首劑100mg/m，以后50mg/m，q6h，共4天。

解救治療第2天，血象有上升趨勢；第4天，WBC 2.8×10/L，中性粒細(xì)胞1.84×10/L，PLT 34×10/L，RBC 2.36×10/L；解救治療19天后，血常規(guī)恢復(fù)至化療前水平，此后中斷培美曲塞化療。

4月后隨訪，血常規(guī)無異常，外周血同型半胱氨酸25.2μmol/L（參考值：5.9~16.0μmol/L），培美曲塞化療前未檢測同型半胱氨酸水平。

討論1：為什么常規(guī)刺激造血和外源補(bǔ)充血液成分均不起效？

培美曲塞是人工合成的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，早期研究顯示培美曲塞可導(dǎo)致嚴(yán)重的抑制和胃腸道毒性反應(yīng)，通過補(bǔ)充葉酸和維生素B可以減輕抑制和胃腸道不良反應(yīng)，因此使用培美曲塞前規(guī)定必須使用葉酸和維生素B進(jìn)行預(yù)處理。

該患者雖然已預(yù)處理，但仍然發(fā)生嚴(yán)重抑制，且常規(guī)刺激造血和外源補(bǔ)充血成分均不起效，經(jīng)給予亞葉酸鈣解救后方逐漸緩解，考慮患者嚴(yán)重抑制與葉酸缺乏有直接相關(guān)性。

該患者在治療前未檢測同型半胱氨酸，但在化療中止5個(gè)多月后，同型半胱氨酸檢測結(jié)果仍高于正常值上限，推測該患者可能為治療前同型半胱氨酸水平升高者。同型半胱氨酸為葉酸缺乏的靈敏標(biāo)志，可預(yù)示培美曲塞的毒性。因此使用培美曲塞化療前除常規(guī)預(yù)處理外，可考慮監(jiān)測同型半胱氨酸。

討論2：該患者發(fā)生重度抑制是否還有其他原因？慢阻肺早期診斷很重要！

患者前2療程使用“順鉑+培美曲塞”化療后，發(fā)生腎損傷，肌酐清除率僅為47ml/min，可能使培美曲塞從體內(nèi)的清除率下降，導(dǎo)致培美曲塞毒性增加。但是經(jīng)過臨床試驗(yàn)，培美曲塞說明書肌酐清除率≥45ml/min的患者無需調(diào)整給藥劑量，低于45ml/min的患者不應(yīng)使用本藥。因此不能完全確定該患者血液毒性的發(fā)生與腎功受損有直接關(guān)系。

討論3：腎功受損的患者使用培美曲塞有哪些注意事項(xiàng)？

布洛芬或其他非甾體抗炎藥可使培美曲塞清除率降低，輕至中度腎功能不全（肌酐清除率為45-79ml/min）者在使用培美曲塞前2日內(nèi)、用藥當(dāng)日和用藥后2日內(nèi)，應(yīng)避免使用半衰期短的非甾體抗炎藥。

尚不明確本藥與半衰期長的非甾體抗炎藥的相互作用，在使用本藥治療前至少5日內(nèi)、用藥當(dāng)日和用藥后2日內(nèi)，應(yīng)中斷非甾體抗炎藥的使用；如必須使用，須密切監(jiān)測毒性反應(yīng)，特別是抑制、腎臟及胃腸道毒性。

此外，具有腎毒性的藥物（如氨基糖苷類藥，髓袢利尿藥、鉑類化合物、環(huán)保菌素）、經(jīng)腎小管排泄的藥物（如丙磺舒）都可延遲培美曲塞的清除，合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

討論4：使用培美曲塞前的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案是什么？

降低皮疹發(fā)生率及嚴(yán)重程度：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1d、給藥當(dāng)天和給藥后1d連服3d。

降低胃腸道反應(yīng)和抑制：

• 第1次給予培美曲塞前7日中，至少有5日每日口服1次葉酸，且在整個(gè)治療過程中以及末次給藥后21日應(yīng)繼續(xù)口服葉酸，劑量為350-1000μg（常規(guī)劑量400μg）；

• 第1次給予培美曲塞前7日肌注一次維生素B1000μg，以后每3個(gè)周期內(nèi)肌注1次，可與培美曲塞在同一日進(jìn)行。

討論5：順鉑聯(lián)合培美曲塞化療還有哪些注意事項(xiàng)？

聯(lián)合化療時(shí)，應(yīng)先靜滴培美曲塞，靜滴10分鐘以上，分鐘以內(nèi)；靜滴培美曲塞結(jié)束約分鐘后再給予順鉑，順鉑應(yīng)避光輸注，避免使用含鋁針頭、注射器、套管或靜脈裝置，靜滴1-2h，降低鉑類給藥速度可降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。

在使用順鉑前及在24h內(nèi)患者應(yīng)充分水化，以保證良好的尿排出量減少腎毒性，水化給液量應(yīng)保證在3500-4000ml之間，低劑量順鉑化療可適當(dāng)減少水化給液量，在用藥前水化的最后分鐘或水化之后可給予250ml甘露醇注射液利尿，慎用呋塞米等髓袢利尿藥，因?yàn)樗桉壤蛩帟?huì)增強(qiáng)鉑類的耳毒性。

參考文獻(xiàn)：

[1]鑫,張萍,程剛,施紅,李琳.亞葉酸鈣解救培美曲塞所致重度抑制[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2019年8月第21卷第4期:5-6

[2]楊永革.腫瘤科安全用藥監(jiān)護(hù)手冊[M].人民軍醫(yī)出版社：206-208

[3]中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床藥學(xué)專業(yè)委員會(huì),中國藥師協(xié)會(huì),腫瘤藥師分會(huì).抗腫瘤藥物處方審核專家共識(shí)—肺癌[J].中國藥學(xué)雜志.2019,54(10):847-854.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：JADE SNOW

責(zé)任編輯：Sharon

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