作者：龍井市人民醫(yī)院 徐光亮（頭條號：用藥科普知識）

一.大環(huán)內(nèi)酯類概述

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有12-16碳內(nèi)酯環(huán)共同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。作用于細菌內(nèi)核糖體蛋白合成，為快速抑菌劑。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：

（1）12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，如酒霉素；（2）14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素(EM)、克拉霉素(CTM)、羅紅霉素(RTM)、地紅霉素等；15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：以半合成阿奇霉素(AZM)為代表藥物；16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。其中14元環(huán)、15元環(huán)具有抗菌外作用。

紅霉素

阿奇霉素

二.大環(huán)內(nèi)酯類特點

1.抗菌譜窄，主要作用于需氧G+球菌、軍團菌、支原體、某些厭氧菌，不同品種間交叉耐藥。

2.主要經(jīng)膽汁排泄進入腸循環(huán)

3.毒性低，主要為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害，不易進入血腦屏障。

4.細胞內(nèi)濃度>細胞外濃度，有利于殺滅細胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團菌

5.對細菌生物被膜有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細菌所致的慢性感染。

三.大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)作用機制[1]：

1.抗炎效應(yīng)：大環(huán)內(nèi)酯類可抑制炎性細胞因子和炎性介質(zhì)，從而發(fā)揮抗炎作用。

2.調(diào)節(jié)氣道分泌：抑制呼吸道粘膜的粘液和水分分泌，使呼吸道分泌物減少。

3.免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)：大環(huán)內(nèi)酯類即使在MID以下仍能干擾細菌蛋白合成，且對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的銅綠假單胞菌也同樣具有此活性，表明此類藥物的抗微生物效應(yīng)并非依賴其直接的抗菌活性，而是與其免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)，是一種間接效應(yīng)。

4.激素節(jié)省效應(yīng)：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能升高組織蛋白去乙酰化酶2水平。

5.抗病毒效應(yīng)：大環(huán)內(nèi)酯類通過抑制細胞間黏附分子-1上調(diào)而發(fā)揮抗病毒作用。

四.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用

1.DPB：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素或阿奇霉素等小劑量長程(>2個月)治療均可使患者的臨床癥狀和肺功能得到普遍改善[2]。

可用劑量：紅霉素400-600mg/d，羅紅霉素150-300mg/d。克拉霉素200～400mg/d阿奇霉素250mg/d，療程>6個月。

2.支氣管擴張：大環(huán)內(nèi)酯類治療支氣管擴張癥后能提高患者生活質(zhì)量，改善肺功能。降低氣道的高反應(yīng)性。可用劑量：紅霉素（500mg，2次/天，8周）；阿奇霉素（1000mg，每周1次，12周）；羅紅霉素（4mg/Kg，2次/天，兒童12周）[3]。

3.囊性纖維化：大環(huán)內(nèi)酯類因其有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，用于囊性纖維化的治療。國外有研究表明，對有慢性銅綠假單胞菌感染史的囊性纖維化患者阿奇霉素治療6個月后，F(xiàn)EV1和FVC等肺功能指標(biāo)均得到明顯的改善。用法：每周3次，阿奇霉素250mg(體重<40kg)或500mg(體重>50kg)[4]。并可使用低劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素250mg/天，療程2周-1年[5]。

4.重癥哮喘：大環(huán)內(nèi)酯類可對抗哮喘的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，具有非特應(yīng)性抗炎平喘、免疫調(diào)節(jié)等一系列非抗菌作用。可能機理在于(1)調(diào)控變態(tài)反應(yīng)，(2)抗氣道炎癥作用，(3)“節(jié)約類固醇”作用[6]。

5.COPD：小劑量大環(huán)內(nèi)酯類治療可使COPD患者在呼吸道癥狀、健康狀況、活動評分及肺功能方面均得到改善，建議：阿奇霉素250-500mg/次，每周3次（每周一、三、五或周二、四、六各1次），紅霉素125mg/次、3次/天，或250mg/次、2次/天，克拉霉素250mg、2次/天。臨床研究證實，6-12個月的長期使用方能有效。如果無明確不良反應(yīng)，還可應(yīng)用更長時間[7]。

6.慢性鼻-鼻竇炎（CRS):生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個重要因素，可分解或阻止生物膜形成的藥物已經(jīng)成為治療頑固性CRS的新選擇。用量：羅紅霉素每日150mg治療3個月，克拉霉素每日500mg治療8周[8]。

小結(jié)：大環(huán)內(nèi)酯類藥物在肝臟內(nèi)代謝，肝功能異常時應(yīng)慎用。尤其是血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常高限的三倍時避免使用或停用。另外大環(huán)內(nèi)酯類是強效抑制劑，與其它藥物合用時應(yīng)注意藥物間的相互作用。

[1] [3][5][7][8]林江濤 張永明 王長征 大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識 2017-07

[2] Schultz M J．Macrolide activities beyond their antimicrobial effects：macrolides in diffuse panbronchiolitis and cystic Fibrosis[J]．J Antimicrob chemother，2004，54:21-28．

[4]Lisa S，Nicole MH，Preston C，et a1．Heterogeneity of treatment response to azithmmycin in patients with cystic fibrosis [J]．Am J Respir Crit Care Med.2005，172：1008-1012．

[6]樓劍，許文兵.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對慢性呼吸道疾病的免疫調(diào)節(jié)作用[J].浙江醫(yī)學(xué)，2008，30（2）：196-199.