大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類有14、15和16 元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。作用于細(xì)菌細(xì)胞核糖蛋白體50s亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于生長(zhǎng)期抑制劑。最早的紅霉素于1952年從紅色鏈霉素中發(fā)現(xiàn)，20 世紀(jì)70年代起又陸續(xù)發(fā)展了第二代半合成大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素）等。

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常見大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類

1. 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為14、15和16 元環(huán)。

?14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等

?15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物：以半合成的阿奇霉素為代表藥物

?16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物：包括麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素

2. 按照研發(fā)順序分為三代，參見表1。

表1 三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及特點(diǎn)

在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

1. 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）

《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018年）》建議對(duì)于輕癥可在門診治療的CAP患者，年輕而無基礎(chǔ)疾病時(shí)，可以使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。對(duì)于有基礎(chǔ)疾病或老年人，建議可以使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、二代頭孢菌素、三代頭孢菌。對(duì)于住院患者，使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素時(shí)，需與其他藥物聯(lián)用。但對(duì)于支原體耐藥率較低的地區(qū)可以選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇見表2。

表2 CAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇

《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》建議對(duì)懷疑支原體肺炎，根據(jù)病情，可口服或靜脈應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。對(duì)流感嗜血桿菌引起的CAP可選用新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，如阿奇霉素、克拉霉素等。衣原體肺炎首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，嗜肺軍團(tuán)菌肺炎早期應(yīng)用紅霉素或阿奇霉素。

2. 鏈球菌性咽炎

對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的患者，選擇紅霉素具有最佳成本效益比。若患者對(duì)紅霉素的不良反應(yīng)不耐受，可選用克拉霉素或阿奇霉素作為替代藥物。

3. 抗菌外作用

大環(huán)內(nèi)酯類除了廣譜的抗菌活性外，還具有不依賴于抗菌作用、非甾體活性的抗炎和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

（1）抗炎作用

大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)中性粒細(xì)胞具有抑制作用，也可以阻止嗜酸性粒細(xì)胞的募集。目前有充分的證據(jù)顯示，14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的過度分泌，但其效應(yīng)呈現(xiàn)一種“雙相”反應(yīng)，既在初期表現(xiàn)為短暫的促炎效應(yīng)，隨后表現(xiàn)出持久的抗炎效應(yīng)。

（2）調(diào)節(jié)氣道分泌

大環(huán)內(nèi)酯類可影響氣道的氯離子通道，減少氣道水分和黏液分泌。但這似乎是一種劑量相關(guān)的短期效應(yīng)，臨床意義不大。

（3）免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)

大環(huán)內(nèi)酯類即使在MIC以下仍能干擾細(xì)菌蛋白合成，且對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的銅綠假單胞菌也同樣具有此活性，表明此類藥物的抗微生物效應(yīng)并非依賴其直接的抗菌活性，而是與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，是一種間接效應(yīng)。

中華內(nèi)科雜志于2017年發(fā)布的《大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用于臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)細(xì)支氣管炎（DPB）、慢性鼻一鼻竇炎（CRS）、支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、重癥哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、隱源性機(jī)化性肺炎、呼吸道病毒感染有益或可能有益。因抗菌外作用治療以上疾病證據(jù)尚不充足，長(zhǎng)期使用應(yīng)注意藥物不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用。

2020年4月17日，英國(guó)胸科協(xié)會(huì)（BTS）發(fā)布成人呼吸系統(tǒng)疾病長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物的應(yīng)用。該指南針對(duì)哮喘、支氣管擴(kuò)張、COPD、閉塞性細(xì)支氣管炎（BOS）、咳嗽、機(jī)化性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期低劑量使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行評(píng)估，并提出指導(dǎo)建議。（詳見：BTS最新推薦：這些成人呼吸系統(tǒng)疾病中，該如何長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物？）

與其他藥物的相互作用

大環(huán)內(nèi)酯類（除阿奇霉素外）如克拉霉素、紅霉素、泰利霉素通常對(duì)CYP3A4/5和P-gp有較強(qiáng)的抑制作用。與以下藥物一起使用時(shí)，需要注意，詳見表3。

表3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物與其他藥物的相互作用

不良反應(yīng)

1. 胃腸道反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)較常見，臨床上表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。不同種類的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)程度不同，其中口服非腸溶衣比例最高，一部分為靜脈滴注時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)。

2. 血栓性靜脈炎

靜脈注射易引起血栓性靜脈炎。引發(fā)血栓性靜脈炎的主要為紅霉素，其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物發(fā)生率較低。

3. 肝毒性

不常見，紅霉素丙酸酯十二烷基硫酸鹽可引起肝損害，新一代大環(huán)內(nèi)酯類的副作用與紅霉素相似，但更為少見。肝毒性以膽汁淤積性損傷為主，有時(shí)為混合性損傷，門靜脈區(qū)出現(xiàn)炎癥，肝損傷多發(fā)生在用藥后2~21d。臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛，繼而出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱或肝功能異常。有時(shí)伴有皮疹、白細(xì)胞或嗜酸粒細(xì)胞增多。

4. 耳毒性

多在在用藥后的1~2周出現(xiàn)，逐漸加重，半年后逐漸穩(wěn)定。耳聾多雙側(cè)對(duì)稱，以高頻聽力損失開始，漸向低頻擴(kuò)展，少數(shù)人會(huì)繼續(xù)惡化至全聾。耳鳴多經(jīng)久不息。

5. 心臟毒性

大環(huán)內(nèi)酯類藥物還會(huì)出現(xiàn)心臟毒性。應(yīng)用時(shí)，需詢問患者是否有心臟病史、低血鉀值、脈率緩慢、家族性猝死史或已知的QT間隔延長(zhǎng)，對(duì)于有此類病史的患者，應(yīng)仔細(xì)考慮其心臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及患者的知情同意。

6. 過敏反應(yīng)

過敏反應(yīng)輕微，可見蕁麻疹、藥物熱等，發(fā)生率低。調(diào)查發(fā)現(xiàn)過敏發(fā)生率為1％，但一項(xiàng)調(diào)查顯示，在病理內(nèi)有1名兒童因發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)休克、死亡。

7. 耐藥性

細(xì)菌對(duì)其耐藥性逐漸上升。在紅霉素臨床應(yīng)用后的數(shù)年即出現(xiàn)了耐紅霉素的葡萄球菌，之后出現(xiàn)了鏈球菌（包括肺炎鏈球菌）等細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥，且耐藥性逐年上升。

8. 紅霉素治療時(shí)罕見副作用

難辨芽孢梭菌導(dǎo)致的偽膜性腸炎、耳鳴、男性不育、低體溫、精神紊亂、重癥肌無力惡化、爆發(fā)性肝功能衰竭、炎、潰瘍性食道炎等，但是這些副作用沒有出現(xiàn)在新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用過程中。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病，用藥時(shí)需注意與其他藥物聯(lián)用時(shí)可能產(chǎn)生的相互作用及藥物本身的不良反應(yīng)。確保患者有效、安全、合理的使用這類藥物。

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