阿奇霉素藥代動(dòng)力學(xué)特征

　　阿奇霉素進(jìn)入組織較慢，48 小時(shí)后血漿內(nèi)濃度可達(dá)最高峰，在組織中分布迅速，釋放緩慢。阿奇霉素有較低的血漿濃度(0.5 g劑量之后，為0.4 ug/ml)，而在痰液，肺組織、扁桃體、鼻竇、胃、子宮、卵巢和前列腺等組織中達(dá)到極其高的濃度。在這些組織中的阿奇霉素濃度比血漿中的濃度高10~150倍。在肺部、生殖器和淋巴組織中的濃度最高，在中性粒細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)的濃度為細(xì)胞外的79倍，而在脂肪、肌肉和骨組織中濃度偏低。

　　本品在組織中釋放緩慢，平均消除半衰期為2~4天，可使阿奇霉素在組織中保持較高的有效濃度，即使血漿濃度低于最小抑菌濃度(MIC)時(shí)也可在組織中維持有效濃度。因而阿奇霉素可使用一個(gè)相對較短的療程。

　　阿奇霉素有其獨(dú)特的藥物動(dòng)力學(xué)，它是多房室模型，它有兩個(gè)氮基團(tuán)(屬弱堿基團(tuán))，細(xì)胞內(nèi)的溶酶體(屬弱酸性)很容易結(jié)合外周血吞噬細(xì)胞中線粒體上的溶酶體與進(jìn)入血液的阿奇霉素很快結(jié)合。

　　對肺炎支原體肺炎，10 mg/(kg·d)，服用3天，在第10天(即停藥7天后)阿奇霉素血清濃度已在0.3~0.6 ug/L，而肺炎支原體對阿奇霉素的MIC90是0.02~0.40 ug/L。因此在停藥 7 天后，應(yīng)第2次服藥，如對肺炎鏈球菌，則停 4 天就須服第 2 次，停 7 天太長，達(dá)不到所需濃度，效果差。為確保療效，一般服三停四。

　　阿奇霉素臨床使用

　　1. 兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)

　　阿奇霉素每日僅需1次用藥，使用天數(shù)較少，生物利用度高以及細(xì)胞內(nèi)濃度高，依從性和耐受性均較高，已成為治療首選。阿奇霉素用法：10 mg/(kg·d)，qd，輕癥3 d為1個(gè)療

　　程，重癥可連用5～7 d，4 d后可重復(fù)第2個(gè)療程，但對嬰兒，阿奇霉素的使用尤其是靜脈制劑的使用要慎重。

　　2. 兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)

　　(1)對流感嗜血桿菌，阿奇霉素的耐藥菌株在不斷增多，已超過30%。對流感嗜血桿菌的治療首選阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/舒巴坦，對氨芐西林耐藥時(shí)可以選用頭孢呋辛或頭孢曲松等，或新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，如阿奇霉素、克拉霉素等。

　　(2)肺炎支原體：首選阿奇霉素。10 mg/(kg·d)，qd，輕癥3 天為1個(gè)療程，重癥可連用5～7 天，2—3天后可重復(fù)第2個(gè)療程;但嬰兒使用阿奇霉素，尤其是靜脈制劑要慎重。

　　3. 成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南(2018年)

　　指南指出我國肺炎鏈球菌及肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，肺炎支原體對阿奇霉素的耐藥率為54.9%-60.4%。指南中沒有單獨(dú)推薦阿奇霉素的使用，推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用，見表1。對于需要住院的CAP患者，推薦單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類，不需要皮試。

　　4. 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識

　　應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層和銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)制定抗感染方案。單純慢阻肺可選用大環(huán)內(nèi)酯類

　　(阿奇霉素、克拉霉素)，第一代或第二代頭孢菌素(如頭孢呋辛)等治療。

　　5. 2020 GOLD 慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議

　　最近有研究表明，有規(guī)律的使用一些抗菌藥物可能減少COPD患者急性加重。相對于常規(guī)組，在有急性加重趨向的患者中，阿奇霉素(250mg/天或500mg，3次/周)或紅霉素(500mg 2次/天)治療1年，可減少急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。但是阿奇霉素可以增加細(xì)菌耐藥性，QT間期延長，聽力損害。一項(xiàng)事后分析顯示，吸煙者獲益較少。目前沒有研究評價(jià)阿奇霉素長期治療1年以上對預(yù)防急性加重的有效性和安全性。

　　6.抗菌外作用

　　除抗菌效應(yīng)外，阿奇霉素還有抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)、生物膜破壞、氣道黏液調(diào)節(jié)、改變巨噬細(xì)胞表型和氣道表面液體電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。有研究報(bào)道長期低劑量阿奇霉素在慢性感染肺疾病中的作用。對COPD、哮喘、支氣管擴(kuò)張癥有明確的獲益性。其抗菌外作用在臨床中的存在巨大的潛力與發(fā)展空間。

　　不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)

　　1. 臨床方面

　　阿奇霉素靜脈/口服多劑給藥治療方案引起的其他不良反應(yīng)均不超過 1%。發(fā)生率不超過 1%的不良反應(yīng)有：

　　(1)胃腸道反應(yīng)：消化不良、胃腸脹氣，粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎。

　　(2)神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、嗜睡。

　　(3)變態(tài)性反應(yīng)：支氣管痙攣。

　　(4)特殊感覺：味覺倒錯(cuò)。

　　2.上市后應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)

　　口服阿奇霉素制劑上市后應(yīng)用于成人和/或兒童患者，有變態(tài)反應(yīng)、心血管、胃腸道、全身反應(yīng)、泌尿生殖系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝/膽、神經(jīng)系統(tǒng)、耳及迷路異常、精神、皮膚及附件、特殊感覺(聽力障礙包括聽力喪失、耳聾和/或耳鳴，也有味覺/嗅覺異常和/或喪失的報(bào)道)不良事件的報(bào)道，但不能肯定是否為阿奇霉素引起。

　　臨床試驗(yàn)中所見顯著異常的實(shí)驗(yàn)室檢查(無論是否與藥物有關(guān))為：

　?、侔l(fā)生率4～6%：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐升高。

　?、诎l(fā)生率 1～3%：乳酸脫氫酶(LDH)、膽紅素升高。

　?、郯l(fā)生率低于 1%：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、血清堿性磷酸酶升高。

　　隨訪發(fā)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)室檢查異常為可逆性。

　　在 750 多例患者參加的阿奇霉素(靜脈/口服)多劑給藥臨床試驗(yàn)中，不超過 2%的患者因

　　治療相關(guān)性肝酶異常而停用阿奇霉素。

　　3. 注意事項(xiàng)

　　(1)一般事項(xiàng)：由于阿奇霉素主要經(jīng)肝臟清除，故肝功能損害的患者應(yīng)慎用阿奇霉素。GFR <10mL/min 的受試者的資料有限，這類患者也應(yīng)慎用阿奇霉素。特殊人群(腎功能不全)曾有肝功能異常、肝炎、膽汁淤積性黃疸、肝壞死和肝衰竭的報(bào)道，其中某些病例可能致死。如果出現(xiàn)肝炎的體征和癥狀，應(yīng)立即停用阿奇霉素。

　　(2)應(yīng)考慮高危人群QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，阿奇霉素在 FDA 妊娠藥物分類中屬 B 類，妊娠時(shí)應(yīng)用阿奇霉素需有確切的指征。目前尚不知阿奇霉素是否經(jīng)乳汁分泌。因許多藥物經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)用阿奇霉素時(shí)應(yīng)予注意。