在病理條件以及在迷幻劑或劑(KET)的影響下，可能會使大腦產(chǎn)生所謂的“分離狀態(tài)”。分離，指的是靜脈注射后，病人并不入睡，但痛覺完全可以消失，也就是對任何疼痛沒有感覺，這種既保持意識清醒，又使痛覺暫時性完全消失的狀態(tài)，也就是意識與感覺暫時分離的一種狀態(tài)，稱為分離。我們目前對產(chǎn)生分離狀態(tài)的細(xì)胞和環(huán)路機制仍然知之甚少。

近日，Alex Proekt團隊在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，KET會導(dǎo)致自發(fā)活躍的神經(jīng)元受到抑制，而先前沉默的神經(jīng)元會自發(fā)激活，他們在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表了最新的研究成果，名為“Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex”。

作者使用雙光子鈣成像記錄 KET 之前和期間小鼠新皮質(zhì)中興奮性錐體神經(jīng)元的神經(jīng)元活動（圖1a、e）。在注射KET 后，TST行為（懸尾實驗）被消除（圖1c，上圖）。在 TST 期間，小鼠表現(xiàn)出對物的特征反應(yīng)（圖1c，底部）。注射了KET 的小鼠在彈珠掩埋試驗中也埋入了更少的彈珠，完成從鼻子上移除膠帶 (TAR) 的時間增加了， 并且針對吹氣反應(yīng)時前肢撤回失敗 (FFW)（圖1d）。

此外，這些行為影響是短暫的，不同劑量下的持續(xù)時間相似（圖1j）。與清醒相比，KET 給藥減少了 EEG 慢波活動，但不影響高頻振蕩（圖1b），表明皮質(zhì)保持高度活躍。這些結(jié)果表明，在小鼠中單次注射KET可誘導(dǎo)一種狀態(tài)，該狀態(tài)與人類的分離狀態(tài)具有一些基本的行為和神經(jīng)生理學(xué)相似性。

作者檢測了前肢初級軀體感覺皮層(S1)皮質(zhì)層 2/3 (L2/3) 錐體神經(jīng)元，在從清醒狀態(tài)到 KET 誘導(dǎo)狀態(tài)轉(zhuǎn)變期間的自發(fā)鈣活動（圖1a、e）。作者發(fā)現(xiàn) L2/3 錐體神經(jīng)元在自發(fā)活動中經(jīng)歷了快速和持續(xù)的變化：在 KET條件下，高度活躍的神經(jīng)元變得不那么活躍或不活躍，而一部分在清醒時不活躍或弱活躍的神經(jīng)元變得活躍（圖1f，g）。

不同大腦狀態(tài)下，個體神經(jīng)元鈣瞬變的絕對差異，稱為活動切換指數(shù)(ASI)，在KET條件下的小鼠中明顯大于對照組(圖1i)。這些結(jié)果表明，在KET的作用下，誘發(fā)了S1區(qū)L2/3錐體細(xì)胞活性的快速和持續(xù)切換，且具有與周圍環(huán)境斷開連接和感覺運動處理障礙的腦狀態(tài)。

圖1. KET 誘導(dǎo) S1 中活躍的 L2/3 神經(jīng)元群發(fā)生轉(zhuǎn)變。

為了確定這種神經(jīng)元開關(guān)是否僅限于 L2/3，作者對第 4 層 (L4，輸入接收層)和第 5 層 (L5，輸出層)神經(jīng)元的活動進行成像和分析。L4 和 L5 神經(jīng)元也顯示出 KET 誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動的快速和持續(xù)轉(zhuǎn)換，在 KET 下高度活躍的細(xì)胞變得不那么活躍或不活躍，而在清醒狀態(tài)下不活躍或弱活躍的細(xì)胞被激活（圖2a，c為L4和圖2b,g為 L5）。

綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 KET 在清醒狀態(tài)下抑制高度活躍的神經(jīng)元，并激活一部分不活躍的興奮性神經(jīng)元。活躍神經(jīng)元群中的這種急性轉(zhuǎn)換發(fā)生在 S1 內(nèi)的所有層中。

圖2. KET在S1的輸入和輸出皮層層誘導(dǎo)神經(jīng)元切換。

KET 對中間神經(jīng)元、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和多個突觸后受體和通道有影響，這些受體和通道可能是錐體神經(jīng)元中神經(jīng)元開關(guān)的基礎(chǔ)（圖3a）。通過 MK801 或 ZD7288 的局部遞送抑制 NMDAR 功能或 HCN 活性，導(dǎo)致 L2/3 神經(jīng)元的 ASI 顯著增加（圖3b-d）。 局部 MK801 誘導(dǎo)關(guān)閉，而局部 ZD7288 誘導(dǎo)開啟（圖3b-e）。

這些發(fā)現(xiàn)表明，抑制活躍神經(jīng)元上的 NMDAR 和阻斷沉默神經(jīng)元上的 HCN 通道活動，都可以模擬錐體神經(jīng)元中KET誘導(dǎo)的活動轉(zhuǎn)換。

圖3.NMDAR或HCN通道的抑制會驅(qū)動神經(jīng)元活動開關(guān)。

我們?nèi)圆涣私獯竽X如何產(chǎn)生與周圍世界脫節(jié)的感受。本文證明，亞催眠劑量的 KET 會產(chǎn)生自發(fā)性新皮層活動的實質(zhì)性重組——先前活躍的神經(jīng)元會優(yōu)先受到抑制，而先前沉默的神經(jīng)元的會被激活。

在體感區(qū)域的不同皮層和其他初級感覺區(qū)、運動和關(guān)聯(lián)區(qū)域中觀察到興奮性神經(jīng)元活躍群體的這種轉(zhuǎn)變。作者確定了KET 誘導(dǎo)的中間神經(jīng)元活動減弱，并且 NMDAR 和 HCN 通道功能的聯(lián)合抑制確保了神經(jīng)元活動的開關(guān)。

總的來說，活躍的興奮性神經(jīng)元群中的這種轉(zhuǎn)變提供了一種新的神經(jīng)元和環(huán)路理解：KET 在誘導(dǎo)非正常意識狀態(tài)方面的作用，并可能解釋 KET 如何將感覺線索與認(rèn)知或情感處理分開。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-022-01203-5

參考文獻：

Cichon, J., Wasilczuk, A.Z., Looger, L.L. et al. Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex. Nat Neurosci (2022).

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）